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Síndrome Baggio-Yoshinari ou Borreliose Humana Brasileira

Síndrome Baggio-Yoshinari ou Borreliose Humana Brasileira


Casos isolados de Doença de Lyme (DL) com presença de eritema migratório (EM) foram reportados no final da década de 80 por dermatologistas brasileiros. Em 1989 teve inicio na  Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, pesquisa sistematizada, com criação de Laboratório voltado ao diagnóstico da zoonose e Ambulatório para seguimento clínico de suspeitos de DL no país. Em 1990, o Ministério da Saúde credenciou o Laboratório de Investigação em Reumatologia ( LIM-17 do HCFMUSP), como Centro de Referência para pesquisa e diagnóstico da DL no Brazil.
     Os primeiros casos de DL, com apresentação clínica completa e confirmação laboratorial, foram feitos em irmãos, que adquiriram a infecção no município de Itapevi no Estado de São Paulo,  após serem picados por carrapatos e conviverem com cão que viera a morrer posteriormente. As crianças desenvolveram EM, sintomas gripais e artrite, tendo permanecido semanas sem diagnóstico, até que a suspeita de borreliose de Lyme foi realizada no Instituto de Infectologia Emilio Ribas, que enviou amostras de sangue ao LIM-17 do HCFMUSP. Os ensaios sorológicos ( ELISA e WB) confirmaram infecção aguda pela B. burgdorferi. Os pacientes foram medicados com doxiciclina com recuperação completa dos sintomas após três semanas de tratamento.
     À medida que a descoberta de novos casos foi acontecendo, percebeu-se que no Brasil, a zoonose transmitida por carrapatos, apresentava perfil epidemiológico, microbiológico, clínico, terapêutico e evolutivo distinto da observada na DL. Assim, a enfermidade emergente recebeu diferentes denominações como DL-símile, DL-símile brasileira, síndrome infecto-reacional Lyme-símile e finalmente Síndrome de Baggio-Yoshinari (SBY) ou Borreliose Humana Brasileira.
     A B. burgdorferi é uma bactéria Gram negativa, microaerófila, de crescimento lento em meios de culturas, capaz de invadir células, provida de protoplasma que contem o genoma, constituido de um cromossomo linear e 21 plasmídeos circulares ou lineares. Apresenta uma membrana externa rica em lipoproteinas (Osps) e é multiflagelada, que lhe confere formato espiralado e movimento helicoidal.
     Ao contrário do que ocorre no hemisfério Norte, jamais se isolou borrelias a partir de espécies biológicas humanas, carrapatos ou animais reservatórios em meios de cultivo conhecido como BSK, mesmo após inúmeras modificações. No sangue periférico dos doentes, especialmente nos sintomáticos, foi possível visualizar estruturas móveis de diferentes tamanhos, cultiváveis por curto período de tempo em meio conhecido como SP4, ideal para desenvolvimento de Spiroplasma spp. Estas estruturas quando examinadas à microscopia eletrônica, exibiam formações que sugeriam Mycoplasmas, Chlamydias e espiroquetas desprovidas de flagelos.
     Estudos Moleculares realizados com emprego de primers recomendados para identificar B. burgdorferi sensu stricto, assim como caracterização do gênero Borrelia, como PCR realizados com fragmentos marcadores do gene da flagelina ( flgA e flaB) e  da proteina da membrana externa A (OspA) foram constantemente negativos.
     Estes dados inusitados, sugeriram que o agente etiológico no Brasil, seria uma bactéria não pertencente ao gênero Borrelia, ou que seria um borrelia desprovida ou suprimida de inúmeros genes, como os flagelares e os da membrana externa. Sabe-se que borrelias são microorganismos que se adaptam às diferentes condições de sobrevivência, como as encontradas em diferentes hospedeiros, pela grande capacidade de  suprir ou expressar genes. Borrelias quando expostas às condições adversas de sobrevivência podem perder flagelos e assumir morfologias de corpos densos e Mycoplasmas.
     Elenice Mantovani em seu trabalho de doutorado, conseguiu pela primeira vez, PCR positivo empregando como primer fragmento do gene flgE, relacionado à síntese da estrutura flagelar conhecida como gancho, estrutura que conecta o filamento flagelar periplasmático ao corpo basal, O primer desenhado, constituido de 470 pb, apresentou baixa homologia com cromossomos humanos e mostrou-se positivo na identificação da borrelia brasileira em amostras de doentes com SBY, em animais domésticos como búfalo e cavalo e em carrapatos do gênero Rhipicephalus.
     O seqüenciamento das amostras positivas, mostrou que o gene flgE presente na borrelia responsável pela SBY, tem 99% de homologia com a existente na B. burgdorferi sensu stricto. De forma surpreendente, observou-se que em todas as amostras seqüenciadas, provenientes de pacientes, carrapatos ou animais domésticos, exibiam uma diferença constante em duas bases.
     Conhecimentos acumulados ao longo do tempo, permitem sugerir que o agente etiológico da SBY seja uma nova espécie de espiroqueta pertencente ao complexo B. burgdorferi sensu lato, ou que seria, a própria B. burgdorferi sensu stricto desprovida ou  inibida de múltiplos genes. Contudo, embora pouco plausível, não se descarta a hipótese da SBY ser causada por uma bactéria flagelada desconhecida e incultivável em meios aeróbicos e anaeróbicos de emprego rotineiro.
     Durante as pesquisas de campo, realizadas em áreas de risco, situadas nas cidades de Itapevi (SP) e Campo Grande (MS), não se coletou carrapatos do gênero Ixodes hematófagos aos humanos. Houve identificação de espécies  Ixodes loricatus e I. didephidis em animais silvestres capturados nestas localidades, indicando que estes vetores seriam importantes na manutenção do ciclo silvestre da SBY.
     Vale ressaltar que, já foram descritos casos de SBY após picada acidental por carrapatos da espécie Amblyomma cajennense, com desenvolvimento do EM e complicações articulares. Outro aspecto epidemiológico relevante, freqüentemente relatado pelos doentes com SBY é o histórico de contacto com animais domésticos como cães, bois e cavalos, previamente ao surgimento da zoonose. Diferentes estudos confirmam que, anticorpos anti B. burgdorferi são mais prevalentes em animais domésticos capturados em áreas de risco. Neste sentido, no Brasil, a convivência humana com estes animais domésticos, representaria sério risco de contraair a enfermidade.
       Além do perigo de contágio estar muito próximo do homem no país, outras características próprias da SBY, como dificuldades no seu diagnósticas  e evolução clínica arrastada e recorrente, tornam esta zoonose de grande importância na Saúde Pública Brasileira. Importante lembrar que, quando a infecção deixa de ser reconhecida na fase aguda, existem riscos da zoonose evoluir para síndromes neurológicas ou articulares crônicas.  
      É possível que a ausência de carrapatos do complexo I. ricinus hematófagos aos homens nas áreas de risco, seja o fator implicado na modificação da  interação microorganismo-vetor-hospedeiro, originando espiroquetas adaptadas a sobreviver nas condições brasileiras. Vale salientar que, no hemisfério Norte, os vetores transmissores da DL pertencem ao gênero Ixodes ( I.scapularis, I. pacificus,  I. ricinus, I. persulcatus). A patogenicidade das borrelias depende da sua expressão gênica e proteica, que variam bastante, quando mudam de hospedeiros (vertebrados e invertebrados). A ocorrência de carrapatos transmissores, diferentes dos encontrados no Hemisfério Norte, podem ter originado borrelias mutantes adaptas à viver no país.
     O diagnóstico laboratorial da SBY segue os princípios adotados nos EUA e Europa. Contudo, pela ausência de um isolado brasileiro de B. burgdorferi e a necessidade de empregar antígenos de B. burgdorferi sensu lato de outros países, diminui bastante a sensibilidade e a especificidade dos ensaios sorológicos. Apesar das dificuldades, verificou-se que o melhor substrato antigênico é o proveniente da B. burgdorferi sensu stricto. No LIM-17 do HCFMUSP emprega-se B. burgdorferi cepa G 39/40 de origem norte-americana nos ensaios ELISA e Western-blotting.
     Neste sentido, o LIM-17 do HCFMUSP realiza obrigatoriamente os ensaios de ELISA e WB em todos os suspeitos de SBY. Este procedimento diagnostica cerca de 65% dos enfermos com SBY, contudo, 16% da população controle normal exibe positividade nas condições citadas.
     Adicionalmente, o PCR com emprego do primer flgE não é exame de rotina, pois o teste Molecular costuma ser positivo em doença ativa, especialmente na presença de EM, Interessante que,  recentemente, houve descrição de exame de PCR positivo em material proveniente de biópsia de pele, sugestivo de esclerodermia em placa, cujo tempo total de história clínica era superior a três anos.   
     Doentes com SBY apresentam alterações laboratoriais sugestivos de autoimunidade, como presença de fatores anti nucleares, anti cardiolipinas, hipergamaglobulinemia e anticorpos dirigidos a componentes neurológicos como extrato de proteínas obtidas de membrana de neurônio humano e extrato de núcleo caudado de coelhos. De forma surpreendente, observa-se também do ponto de vista clínico, que os pacientes passam a exibir  sintomas presentes em doenças auto-imunes, como queixas  da síndrome sêca, fotossensibilidade, fenômeno de Raynaud, urticária e hipersensibilidade à drogas e produtos químicos.
     No Brasil, o EM ocorre em cêrca de 40-50% dos casos, sintomas articulares em 30-35%, neurológicas em 35% e cardíacas em 5%. O período de incubação da infecção varia de 4 a 30 dias, em média 10 dias. O tempo de duração do EM varia de poucos dias a meses, em média de 27 dias e na fase de disseminação dos microorganismos, pode surgir múltiplas lesões de pele conhecidas como anulares secundárias. Outras apresentações cutâneas como linfocitoma borreliano, paniculite e lesões em placas sugestivos de esclerodermia  também são descritas.
     A artrite acontece após semanas, meses ou anos do contágio, inicia-se geralmente em grandes articulações, especialmente joelhos, e com a evolução, o padrão articular tende a ser poliarticular, incluindo o envolvimento de pequenas articulações.
     Manifestações neurológicas são semelhantes ao observado em outros países, com encontro de manifestações como meningite linfomonocitária, neurite craniana, neuropatia periférica, encefalo-mielite, meningo-radiculite, polirradiculoneurite ( S. Guillain-Barré). Distúrbios psiquiátricos como depressão grave, paranóia, esquizofrenia, tentativas de suicídio e inadequação escolar e ao trabalho são reportados no Brasil. Complicações oculares como uveíte, artrite retiniana e papiledema fazem também parte das manifestações clínicas da SBY.  
     A evolução clínica da SBY é diferente da observada na DL. Estudos realizados no LIM -17 do HCFMUP mostram que 75% dos casos tratados adequadamente na fase aguda são curados. Ao contrário, se os antibióticos forem administrados após 3 meses de evolução, apenas 25% tem a cura da zoonose. Os demais enfermos tendem a apresentar recorrências cutâneas, articulares, neurológica, oculares ou cardíacas.
     Neste sentido, recomenda-se atualmente, o emprego de antibióticos, os mesmos empregados nos EUA e Eurásia, por período mais prolongado, em média por três meses, mesmo na fase aguda da enfermidade (exceto a apresentação localizada).
     É surpreendente e preocupante notar que, com freqüência crescente, são descritas complicações clínicas crònicas que lembram esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, ataxias, demência, distúrbios psiquiátricos, cegueira, surdez, esclerodermia em placa e artrite deformante. Estas complicações tardias tiveram seu início anos ou décadas do quadro clínico atual e assim, nem sempre são diagnosticaodos como SBY. Assim, é muito importante a realização de anamnese cuidadosa, buscando-se dados epidemiológicos e clínicos ocorridos no passado. Infelizmente, estes doentes crônicos apresentam sintomas graves e seqüelas que pouco melhoram com antibióticos.
     O LIM-17 do HCFMUP elaborou um critério diagnóstico da SBY para facilitar a sua identificação. Compõe-se de parâmetros maiores, que inclui anamnese sobre história epidemiológica; interrogatório sobre presença de EM ou manifestações articulares, neurológicas, cardíacas, oculares, isoladas ou recorrentes e positividade sorologica para B. burgdorferi. Como parâmetros menores inclui-se a existência de episódios de recorrência dos sintomas, manifestações da Síndrome da fadiga crônica e distúrbios auto-imunes. Admite-se diagnóstico de SBY na presença de três critérios maiores ou dois maiores e dois menores, contudo, deve-se ter o cuidado de excluir enfermidades auto-imunes e infecciosas. Na prática médica, a ocorrência de picada por carrapato e desenvolvimento de EM, determinam o diagnóstico de SBY.
      Neste período de 20 anos, o LIM-17 do HCFMUSP realizou aproximadamente 15.000 exames para pesquisa de anticorpos anti B. burgdorferi de origem americana, pelos métodos ELISA e/ou WB em suspeitos de SBY. Nesta população, a fonte principal de encaminhamento foi via SUS (67,4%), seguido pelo LACEN (14,0%) e Hospitais de Ensino excluindo-se FMUSP (5,8%).
     Foi realizado um levantamento no período entre janeiro de 2004 a janeiro de 2010, com objetivo de se conhecer a procedência das amostras enviadas ao LIM-17 do HCFMUSP, excluindo-se os pacientes oriundos da capital do Estado de São Paulo. Neste período de 6 anos, o Laboratório recebeu 986 amostras de sangue ou líquor, assim distribuidas por regiões: Sudeste - 755 (76,6%), Centro-oeste - 106 (10,7%), Sul - 93 (9,45), Nordeste - 25 (2,5%) e Norte - 7 (0,7%). Do total de 986 amostras, 367 (37,2%) foram positivas para pesquisa de anticorpos anti B. burgdorferi (ELISA ou WB).
      Nesta amostragem, encontrou-se 118 amostras positivas oriundas do território paulista, assim distribuídas por regiões geográficas: Campinas/Piracicaba - 49 casos (41,5%), Taubaté/São José dos Campos 29 -  ( 24,5%), Ribeirão Preto - 19 (16,1%), Grande São Paulo, exceto capital - 10 (8,4%), Sorocaba/Jundiaí - 4 (3,3%), Araraquara - 2 ( 1,6%), São José do Rio Preto - 2 (1,6%), Bauru, Marilia e Registro com um caso positivo ( 0,8%).
           
Perspectivas fururas

     A Doença de Lyme clássica não existe no Brasil. Este fato, não justifica que alguns médicos e pesquisadores insistam em negar a ocorrência de uma zoonose exótica brasileira conhecida como SBY ou Borreliose Humana Brasileira. Esta atitude de negligência, além de retardar o diagnóstico precoce e o tratamento efetivo desta zoonose, tem propiciado o surgimento de complicações clínicas irreversíveis. Infelizmente, o próprio Ministério da Saúde, reluta em tornar este agravo de notificação compulsória, dificultando a disseminação de conhecimentos e uma rápida atuação preventiva, de enfrentamento de casos especialmente agudos, passíveis de tratamento.
      Não há dúvidas que, uma parte considerável da população brasileira, ainda não dimensionada, não tem o seu problema médico diagnosticado e sofre das complicações desta grave e mórbida enfermidade infecciosa transmitida pela picada de carrapatos. As dificuldades no seu diagnóstico, não são justificativas para negar a sua existência e nem tampouco, motivos para abandonar os pacientes que sofrem desta zoonose.
      Certamente que, pesquisas nesta difícil área da Medicina, trarão enormes avanços no conhecimento das enfermidades autoimunes desencadeadas por processos infecciosos. Contribuirão ainda, no entendimento, da enorme capacidade que os  microorganismos apresentam, de se adaptarem aos diferentes ecosistemas, permitindo-lhes assim, fugir do sistema imunológico dos diferentes hospedeiros e escapar também da ação das drogas desenvolvidas pelo homem.

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Produzido por: Atomica Studio