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Síndrome CINCA

Síndrome CINCA

Caso Clínico

Identificação: RC, 50 anos, masculino, solteiro, aposentado

HMA:

- Lesões urticariformes desde o nascimento
- Crises de febre alta com calafrios e cianose
- Artrites migratórias intermitentes desde 10 meses de idade
- Inicialmente tratado no ambulatório de DRE/AIJ
- 2003: Still??
- 2003: CINCA?? (Síndrome Neurológica Cutânea e Articular Crônica Infantil)

INTERCORRÊNCIAS E COMPLICAÇÕES:

- Colecistectomizado
- Esteato hepatite
- DM
- Osteoporose
- Hipotireoidismo pós cirúrgico
- Uveítes de repetição, glaucoma, catarata bilateral
- 5 transplantes de córnea em 2009
- Atrofia óptica e sinais sequelares de vasculite retiniana
- Hipogonadismo
- Anemia hemolítica por deficiência de piruvato-quinase
- Hematúria recorrente não esclarecida
- Fratura bilateral de quadril ( 1999 e 2003)
- Nódulo tireoidiano: bócio adenomatoso

Evolução do Tratamento:

- 2001: remissão com Clorambucil
- 2002: Artrites, febre e PAIs elevadas desde a retirada do Clorambucil --> MTX --> hepatoxicidade.
- 2003: Articular: Ciclosporina e pulsos de Metilprednisolona
- Dezembro 2003: osteonecrose tornozelo E --> suspensão da Ciclosporina
- Maio 2004: Talidomida
- Junho 2004: Infliximabe --> 2 aplicações por intercorrências infecciosas
- Outubro 2004: Leflunomida e suspenso talidomida
- Novembro 2004: diarréia após 20 dias de Leflunomida
- Março 2005: atividade articular --> Azatioprina
- Outubro 2005: diarréia e vômitos --> suspenso Azatioprina e reintroduzido Clorambucil
- Novembro 2005: mantinha atividade articular --> reiniciado Azatioprina 50mg
- Fevereiro 2006: artrite intensa --> colchicina
- Junho 2006: aumentado dose colchicina
- Janeiro 2007: internação por atividade de doença --> 3 pulsos com metilprednisolona 1g
- Junho 2007: Mofetil 1g/dia --> suspenso por intolerância TGI
- 2008: artrite, urticária e leucocitose --> colchicina 1mg/dia
- Abril 2009: reiniciada Ciclosporina
- Setembro 2009: nódulo de tireóide --> não utilizou Adalimumabe (uveíte). Aguardando Tocilizumabe.
- Dezembro 2009: suspenso Ciclosporina por intolerância TGI
- Novembro 2009: hipoacusia com início à direita, progressão para esquerda --> melhora com aparelho pela ORL
- 2010: tireoidectomia total --> bócio adenomatoso
- Abril 2011: sem deambular há 1 mês, atrofia muscular de MMII e anquilose de joelhos e tornozelos
- Novembro 2011: apresentando lesões cutâneas disseminadas sem melhora com pulso de corticóide, cadeirante.
- Janeiro 2012: 1ª aplicação de Tocilizumabe, em franca atividade articular e PAIs elevadas
- 2 dias após --> dispnéia, hipotensão, hipotermia, bradicardia --> PS medicado com corticóide e adrenalina.
- Optado por tentar fazer nova dose com paciente internado com pré medicação
- 27/02/12: pericardite aguda com restrição de VD --> drenagem pericárdica com biópsia
- 13/03/12: alta hospitalar
- Abril 2012: reinternação – choque séptico foco cutâneo e pulmonar --> óbito

RESUMINDO...

- MTZ --> hepatotoxicidade
- Ciclosporina --> intolerância GI/infecção
- Pulso de metilpred --> pico hipertensivo e congestão pulm
- Sais de ouro --> nefrite
- Infliximabe --> infecções
- Leflunomida --> diarréia
- Azatioprina --> intolerância GI
- Cloroquina --> lesão ocular
- Mofetil --> intolerância GI
- Tocilizumabe --> anafilaxia

Revisão: Síndrome CINCA

CAPS: Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina

CINCA: Síndrome Neurológica, Cutânea e Articular Infantil Crônica

NOMID: Doença Inflamatória Multissistêmica de Início (Onset) Neonatal

CAPS

- Criopirinopatias
- Síndromes autoinflamatórias
- Mutação com ganho de função no gene da criopirina (> 40 mutações descritas)
- Herança autossômica dominante / Mutação de novo

- Criopirina = NLRP3 = NALP3

- Gene = CIAS1 ou NLRP3

Epidemiologia:

- Doenças raras
- Prevalência:
- 1/360.000 na França
- Brasil: 28 de 102 paciente com Sd. Autoinflamatórias genéticas

3 formas:

- Sd Familiar Autoinflamatória ao Frio (FCAS)
- Sd de Muckle-Wells (MWS)
- CINCA/NOMID

- Crises de febre, calafrios, hiperemia conjuntival , cefaléia, mialgia e artralgia
Sintomas induzidos pelo frio (FCAS)
- Rash urticariforme é a grande característica, infiltrado neutrofílico (não há mastócitos), Não-pruriginoso

Síndrome CINCA


















CINCA/NOMID

- Descrita em 1973
- Início neonatal ou infância precoce:
- Parto prematuro
- Febre, irritabilidade
- Fontanelas persistentemente abertas, bossa frontal, nariz em sela
- Retardo de desenvolvimento neuropsicomotor
- Rash típico, quadro articular

Acometimento neurológico

- Meningite asséptica (cefaléia 92%)
- Hidrocefalia / Hipertensão crônica
- Déficit cognitivo importante / Atrofia cerebral
- Surdez neurossensorial (54%)
- Papiledema (46%)

Acometimento ocular

- Conjuntivite
- Ceratite / Infiltrados e opacificação da córnea
- Uveíte
- Amaurose é comum

Acometimento articular

- Geralmente assimétrico
- Hipercrescimento ósseo -> alteração da calcificação endocondral
- Crescimento longitudinal reduzido leva a discrepância no comprimento dos membros
- Deformidades / Fusões ósseas –> limitação funcional

Prognóstico

- Um terço dos pacientes desenvolve amiloidose AA
- 20 % de óbitos antes da idade adulta (acometimento renal por amiloidose, infecções, comprometimento SNC)

Síndrome CINCA



















Quando Suspeitar do diagnóstico?

- Episódios recorrentes de inflamação sistêmica inexplicada
- Rash / Febre / Sintomas constitucionais, neurológicos, oculares e auditivos
- Início na infância
- História familiar (mutações esporádicas)
- “Teste genético positivo é improvável sem pelo menos 3 episódios recorrentes, idade < 20 a. e elevação de PAIs”
- Urticária incomum em outras sd. Autoinflamatórias

Como investigar?

- História clínica e familiar / Diário do paciente
- Biópsia de pele
- Testes genéticos: (Éxon 3 do NLPR3)
- 40% dos pacientes não tinham mutação
- Novos métodos mostram que são casos de mosaicismo com penetrância variável ou mutações em outros éxons
- BR: Apenas 1/3 tem diagnóstico genético

Fisiopatologia

- Elevação de IL-1 ß  X  Mutação NLPR3

Anankira

- Antagonista do receptor de IL-1
- Melhora sintomática / Prevenção de crises e progressão (CAPS)
- Melhora da perda auditiva em MWS
- Benefício sintomático e a longo prazo em CINCA/NOMID

Rilonacept

- Bloqueador de IL-1ß (proteína de fusão)
- Trial randomizado com benefício em CAPS (CINCA não incluída)                     

Canakinumabe

- Anticorpo monoclonal anti-IL-1ß
- Benefício em trials randomizado
- Lachmann et al. 2009: 33 MWS / 2 NOMID
- Kuemmerle-Deschner  et al. 2011: 30 FCAS / 103 MWS / 32 NOMID => benefício inclusive em sintomas neurológicos

Outros tratamentos

- Corticóide: sem benefício consistente
- Imunossupressores: sem evidência
- Colchicina: sem resposta

Anti-TNF:

- Etanercepte: 1 relato com benefício do quadro articular
- Anti-IL-6: Relato com benefício parcial e em desfechos intermediários, Óbito posteriormente
- Talidomida: Relato com benefício do quadro articular

Bibliografia

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