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Síndrome de Sjögren e Hepatite autoimune

Síndrome de Sjögren e Hepatite autoimune

Caso Clínico

Identificação

- MEPR, 63 anos, feminina

HMA

- Internação dermatologia por lesões cutâneas e nódulos cervicais -> diagnóstico de tuberculose

ISDA

- TGI: Aumento do volume abdominal

AP

- Gastrite: Omeprazol
- 1 episódio de hematêmese 3 meses antes da internação
- EDA: varizes esofágicas, sem sangramento ativo

CHV

- Negava etilismo e tabagismo

Exame Físico

- Pele: placas eritemato-infiltradas ulceradas em região cervical
- Linfonodomegalia cervical -> AP: Tuberculose
- Hepatomegalia dolorosa

Exames laboratoriais

TGO:34                Creat: 1,1
TGP:15                Ur: 54
BD/BI:0,6
Amilase:177            PCR:5,4
Lipase:152            VHS:121
Alb:3,0                Hb:9,2
EFP: Gama:7,5 (policlonal)    Leuco:3870 N2900 L700
IgA:410 (vr:69-382)        Plaq:125.000
IgM:43,6 (vr:73-171)
IgG:7578 (vr:952-1538)

Investigação de Pancitopenia

- Ac fólico e Vit B12: normais
- Mielograma: Normal
- Pesquisas e culturas : negativas (Fungos, BAAR, bacterias)
- PCR para M. tuberculosis: negativo

Investigação de Hematêmese

- Nova EDA: agosto/2011: 4 cordões varicosos de grosso calibre, sem sinais de sangramento.
- Realizada ligadura elástica.
- USG e TC de abdome: Fígado heterogêneo, nódulo sugestivo de carcinoma hepato-celular
- RM de abdome:
Fígado com bordas rombas e contornos irregulares. Parênquima heterogêneo (hepatopatia crônica)
Imagem nodular com realce arterial , medindo cerca de 1,0 cm, situada no segmento VI, suspeita para CHC
Pâncreas discretamente afilado, com leve redução da impregnação do meio de contraste, podendo representar pancreatopatia crônica

Investigação de hepatopatia

- Sorologias e PCR para HCV e HBV negativos
- FAN pont fino 1:320 (Ro , La )
- Anti-musculo liso, Anti mitocôndria, Anti-LKM1, Anti-célula parietal: não reagentes
- Ceruloplasmina: normal
- Sat transferrina: 22,48%
- Alfa 1 anti-tripsina: normal
- Alfa feto proteína: 2,4

Biópsia hepática:

- CIRROSE HEPÁTICA MODERADAMENTE ATIVA
- MARCADORES ETIOLÓGICOS: numerosos plasmócitos
- METAVIR: F4 A3
- Sugere-se pesquisar possibilidade de HAI
- Imuno-histoquímica para IgG4 – negativa

HD

- Hepatite Auto-imune -> Introduzido prednisona 10mg/d (orientado pela gastrologia)

Interconsulta da Reumatologia

- Xerostomia Xeroftalmia há 10 anos
- Ro/La
- Cintilografia de parótidas: Déficit da função salivar, em grau acentuado nas submandibulares e moderado nas parótidas
- Schirmer/Rosa Bengala: positivos
- Biópsia de glândula salivar menor: Sialodenite crônica inespecífica

HD: Síndrome de Sjögren Primária

Conduta

- Associado difosfato de Cloroquina 250mg/d

Conclusão

- 63a, sexo feminino
- Sintomas sicca há 10 anos não investigados
- Cirrose Hepática por HAI
- Diagnóstico tardio de Sd Sjögren Primária

Revisão

Hepatopatia em Sd de Sjögren

- Sd Sjögren (SS) - doença autoimune mais comumente associada a outras DAIs
- 30% SSp
- 1954 – 1ª Descrição – Sjögren X Hepatite
- Hepatomegalia em 11 a 21% dos pacientes
- Enzimas hepáticas alteradas em 10 a 49,1%
- Hepatocelulares, colestáticas ou ambas
- Clonalidade de células B no fígado em 77,8%, porém sem aumento da incidência de linfoma
- Descrição de pseudolinfoma hepático
- 115 pctes → 73 com critérios de SSp
  49,1% Alteração de enzimas hepáticas
  20,3% - doença clinicamente significativa
  2 óbitos e 1 transplante hepático
  SS antecedeu hepatopatia em todos
  ↑ risco de manif. pulmonar, renal ou hematológica
  Associação com anti-Ro, anti-La e/ou anti-RNP
  8 biópsias: 3 viral crônica ativa, 2 criptogênica, 1 cirrose viral, 1 alcoólica e 1 HAI

Causas mais comuns de doença hepática

- Cirrose biliar primária (CBP)
- Hepatite autoimune (HAI)
- Esteatohepatite não alcoólica (NASH)
- Hepatite C
- Colangite esclerosante
- Hiperplasia nodular regenerativa

Hepatite Viral x Autoimune

- 475 pacientes com Sjögren
- Hepatopatia em 27% dos pacientes
- Doença viral crônica em 13% (64/475; 63 VHC e 1 VHB)
- Doença autoimune em 5% (24/475; 16 CBP e 8 HAI tipo 1)
- Autoimunes: ↑ VHS, ↑ Gamaglobulinas, ↑FAN, ↑Acs antimitocôndria, ↑Anti-músculo liso, ↑anti-Ro/SSA e ↑anti-La/SSB
- Viral: ↑crioglobulinemia e ↑ hipocomplementemia

Hepatite C

- Critério de Exclusão para Sd Sjögren
- Xerostomia: 0 - 35,7% dos pctes HCV
- Fluxo salivar reduzido: 13,4 – 33%
- Infiltrado inflamatório na biópsia: 0 – 100%
- Schirmer alterado: 14 – 57%
- Anti-Ro/SSA e Anti-La/SSB 1% (em 5 estudos)

Cirrose Biliar Primária

- Síndrome Sicca: 35 a 77% dos pacientes com CBP
- Sjögren em 18 a 38%
- Não há correlação entre grau de sd sicca com a gravidade da doença hepática
- Anti-Ro/SSA: 0 - 17,5% / Anti-La/SSB: 0 – 38%
- Anticorpo anti-mitocôndria presente em 2 – 7% dos pacientes com Sjogren primário
- 60% destes têm elevação de fosfatase alcalina
- 82% alterações histológicas de CBP
- Principal antígeno: PDC-E2

Hepatite autoimune

- Hepatite crônica imunomediada
- 75% sexo feminino
- Caracterizada por hipergamaglobulinemia (IgG), presença de autoanticorpos e hepatite de interface na histologia
- Tipo 1 (clássica): FAN ou anti-músculo liso
- Tipo 2: Anti-LKM1 e/ou Anti-citosol hepático

Anticorpos HAI

- Tipo 1: FAN, anti-músculo liso, anti-actina, pANCA, Antimitocôndria
- Tipo 2: Anti-LKM1, anti-citosol hepático (Anti-LC1)
- Anti-SLA/LP (Anti-soluble liver/ liver pancreas antigen) – altamente específico; denota pior prognóstico  

Quadro clínico HAI

- Assintomáticos
- Sintomas inespecíficos – 40 – 60%
- febre, artralgia, anorexia, náuseas, dor abd
- Hepatite crônica
- Icterícia, hepatomegalia, ascite, telangiectasia
- 1/3 têm cirrose ao diagnóstico
- Insuficiência hepática aguda - 1/3
- Icterícia, ↑TP, ↑↑↑ ALT/AST (> 1000), ↑ hepatite de interface e necrose

Diagnóstico

- Manifestações clínicas, bioquímicas, imunológicas e histológicas
- Excluir: hepatite viral B e C, etilismo, Doença de Wilson, esteato-hepatite não alcoólica, toxicidade medicamentosa, deficiência α1-antitripsina
- Biópsia é necessária para diagnóstico e avaliação do grau de dano hepático
- AST, ALT e IgG não se correlacionam com grau de inflamação ou cirrose

Histologia

- Hepatite de interface
- Infiltrado linfoplasmocitário que atravessa a placa limitante e invade o parênquima hepático
- Edema hepatocitário e/ou necrose picnótica
- Plasmócitos em grande número
- Linfócitos T (CD4 > CD8), NK, Macrófagos e Linfócitos B

Hepatite autoimune etiologia

- Fatores genéticos e ambientais envolvidos na etiologia
- Susceptibilidade genética
- Tipo 1: HLA-DR3 e DR4
- Tipo 2: HLA-DR7 e DR3
- Deficiência de IgA e C4a
- Mutação no gene do CTLA-4
- Polimorfismo nos genes promotor de TNFα, FAS e receptor de vitamina D

Fatores desencadeantes ambientais

- Virais: sarampo, hepatites virais, herpes simplex, varicella zoster, citomegalovírus e Epstein-Barr.
- Drogas: metildopa, nitrofurantoína, diclofenaco, minociclina e possivelmente estatinas.
- Interferon para tratamento de hepatite viral

Fisiopatologia

- Defeito no número e função dos Linfócitos TREG CD4 CD25 → destruição hepatocitária por mecanismos efetores: T citotóxicos, citocinas TH1 (IL2, IFNγ) e macrófagos (TNF, IL1), adesão de complemento e células NK
- Deficiência de células NK inibitórias (regulam diferenciação de TREGs e indução de apoptose de hepatócitos alterados)
- HAI tipo 2: CYP2D6 – autoantígeno (mimetismo molecular com VHC, CMV e HSV)

Tratamento

- Prednisona 20 – 60mg/dia → 5 - 15mg/dia
- Pred (15 – 30mg/dia) Aza (50 – 100mg/dia) → Pred 5 – 10mg/dia Aza 50 – 200mg/dia
- Azatioprina em monoterapia para manutenção
- 6-Mercaptopurina, Ciclosporina, Micofenolato
- Transplante hepático
- Perspectivas: Abatacepte, IL10 recombinante, Transplante de TREGs, anti-CD3

Hepatite Autoimune x DAIs

- HAI tem doenças imunológicas concomitantes em maior frequência que pacientes com hepatite viral  (38% vs. 22%; p = 0.04)
- Presença de HLA-DR4 favorece DAI
- Concomitantes, antecedentes ou posteriores ao início da HAI
- Manifestação clínica variável, às vezes subclínica, oculta ou não reconhecida a não ser que procurada ativamente

Doenças Autoimunes extrahepáticas associadas com HAI

- Mais comuns: Tireoidite, doença de Graves, retocolite ulcerativa, artrite reumatóide e vitiligo

História familiar de doenças autoimunes em 40%

Sjögren x HAI

- 1997 → relato de caso de SSp com insuficiência hepática aguda por HAI
- 2003 → paciente com icterícia → Dx de SS HAI → remissão com corticoterapia
- 34 pacientes com Sjogren → 2 HAI
- 202 pacientes
  58 pacientes com SSp → 14% enzimas alteradas → 1 paciente com HAI
  1 sem critérios para SSp com HAI
  Associação SSp HAI – 1 a 2%

Anticorpos

- Follow-up 5 anos
- 180 pacientes com SSp sem hepatopatia
- FAN 58%
- Anti-músculo liso (ASMA) 39%
→ 2 evoluíram com HAI, 1 com ASMA e outro -
→ 1 overlap (?) HAI HCV com ASMA
- Anti-mitocôndria 3 pacientes -> 2 evoluíram com CBP
- Anti-mitocôndria é melhor preditor para doença hepática autoimune
- Anti-músculo liso em Sjogren – preditor de HAI?
- Manthorpe et al.:  positivo em 30% SSp  e 37% SSs → sem correlação
- Nardi et al.: 335 SSp → positivo em 62; nenhum anti-LKM → sem correlação
- Lindgren et al. → 45 SSp → 3 ASMA → 2 evoluíram com HAI
- Ramos-Casals et al. → 475 SS – 83% em doença autoimune X 55% em doença hepática viral


Voltando ao caso

- Paciente 63 anos, sexo feminino
- Sintomas sicca há 10 anos não investigados
- Cirrose Hepática por HAI
- Auto-anticorpos hepáticos negativos, FAN positivo
- Diagnóstico tardio de Sd Sjögren Primária

Conclusão

- Associação entre Sjögren e HAI com prevalência variável de acordo com a população estudada
- 1 – 4% em SSp
- 47% em SSp aumento de transaminases
- Associação com FAN positivo
- Associação com anti-músculo liso é controversa
- Superposição SS HAI deve ser lembrada

Bibliografia

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